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矢野教授、福田助教、竹内講師らの研究グループが、「肺がん細胞が分子標的薬へ耐性化する仕組み」を解明しました
当科矢野教授、福田助教、竹内講師らの研究グループは、日本人の非小細胞肺がん患者の5％程度を占めるALK肺がん（※1）において分子標的薬(※2)にさらされた肺がん細胞が遺伝子変異および上皮間葉転換 (※3）を起こすことで，薬剤に対して耐性を獲得することを初めて明らかにしました。
がんの分子標的薬は，効果があった場合でも腫瘍の一部が薬剤に対して耐性化することで薬剤の効力が失われ，再発することが問題でした。特に，細胞が形質転換する上皮間葉転換は，がんの浸潤や転移と密接な関係があることから，これに起因する薬剤耐性獲得メカニズムを明らかにすることは，がん治療法の発展に重要です。
本研究グループは，ALK肺がんにおいて，分子標的薬にさらされた腫瘍細胞が，腫瘍細胞の遺伝子変異と，腫瘍細胞が上皮系から間葉系へと変化する上皮間葉転換の2つの異なるメカニズムによって薬に耐性化することを解明しました。さらに，動物実験においてHDAC阻害薬(※4)で治療した後に分子標的薬を投与することで，腫瘍細胞を間葉系から上皮系へと戻し，分子標的薬への耐性を克服することに成功しました。
本研究成果は，分子標的薬の効果が得られなくなったALK肺がん患者の治療法の確立につながるものと期待されます。
＜用語解説＞
※1 ALK肺がん （ALK融合遺伝子陽性肺がん）
ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）の遺伝子がEML4などの他の遺伝子と融合することで生じる肺がんで，日本人の非小細胞肺がんの患者の約5%に認められる。ALK融合タンパクからのシグナルにより生存・増殖しており，これを抑制する分子標的薬であるALKチロシンキナーゼ阻害薬がよく効く。
※2 分子標的薬
がんの増殖や生存に重要な役割を果している分子にピンポイントで作用する薬。2001年に白血病に対するイマチニブ（商品名グリベック）と乳がんに対するトラスツズマブ（商品名ハーセプチン）が認可されたのを皮切りに，日本では現在40種類以上の分子標的薬ががんに対して認可されている。
※3 上皮間葉転換 （EMT）
細胞極性や周囲細胞との細胞接着機能を有する上皮系細胞が，その機能を失って，浸潤能を得ることで間葉系細胞へと変化するプロセス。がんの転移や薬剤耐性獲得との関連が報告されている。
※4 HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬
ヒストンとはDNAを巻き取っているタンパク質であり，HDACが作用することにより，がん細胞の分裂や，細胞の形態を調整する遺伝子の発現を抑制する。多発性骨髄腫細胞ではHDAC活性の異常な上昇が認められており，HDAC阻害薬を使うことで抗腫瘍効果が期待されている。
本研究成果は，2019年2月8日（米国東部標準時間）に米国科学誌「Cancer Research」のオンライン版に掲載されました。
Fukuda K, Takeuchi S, Arai S, Katayama R, Nanjo S, Tanimoto A, Nishiyama A, Nakagawa T, Taniguchi H, Suzuki T, Yamada T, Nishihara H, Ninomiya H, Ishikawa Y, Baba S, Takeuchi K, Horiike A, Yanagitani N, Nishio M, Yano S.
Epithelial-to-mesenchymal transition is a mechanism of ALK inhibitor resistance in lung cancer independent of ALK mutation status.
Cancer Research
がんの分子標的薬は，効果があった場合でも腫瘍の一部が薬剤に対して耐性化することで薬剤の効力が失われ，再発することが問題でした。特に，細胞が形質転換する上皮間葉転換は，がんの浸潤や転移と密接な関係があることから，これに起因する薬剤耐性獲得メカニズムを明らかにすることは，がん治療法の発展に重要です。
本研究グループは，ALK肺がんにおいて，分子標的薬にさらされた腫瘍細胞が，腫瘍細胞の遺伝子変異と，腫瘍細胞が上皮系から間葉系へと変化する上皮間葉転換の2つの異なるメカニズムによって薬に耐性化することを解明しました。さらに，動物実験においてHDAC阻害薬(※4)で治療した後に分子標的薬を投与することで，腫瘍細胞を間葉系から上皮系へと戻し，分子標的薬への耐性を克服することに成功しました。
本研究成果は，分子標的薬の効果が得られなくなったALK肺がん患者の治療法の確立につながるものと期待されます。
＜用語解説＞
※1 ALK肺がん （ALK融合遺伝子陽性肺がん）
ALK（未分化リンパ腫キナーゼ）の遺伝子がEML4などの他の遺伝子と融合することで生じる肺がんで，日本人の非小細胞肺がんの患者の約5%に認められる。ALK融合タンパクからのシグナルにより生存・増殖しており，これを抑制する分子標的薬であるALKチロシンキナーゼ阻害薬がよく効く。
※2 分子標的薬
がんの増殖や生存に重要な役割を果している分子にピンポイントで作用する薬。2001年に白血病に対するイマチニブ（商品名グリベック）と乳がんに対するトラスツズマブ（商品名ハーセプチン）が認可されたのを皮切りに，日本では現在40種類以上の分子標的薬ががんに対して認可されている。
※3 上皮間葉転換 （EMT）
細胞極性や周囲細胞との細胞接着機能を有する上皮系細胞が，その機能を失って，浸潤能を得ることで間葉系細胞へと変化するプロセス。がんの転移や薬剤耐性獲得との関連が報告されている。
※4 HDAC（ヒストン脱アセチル化酵素）阻害薬
ヒストンとはDNAを巻き取っているタンパク質であり，HDACが作用することにより，がん細胞の分裂や，細胞の形態を調整する遺伝子の発現を抑制する。多発性骨髄腫細胞ではHDAC活性の異常な上昇が認められており，HDAC阻害薬を使うことで抗腫瘍効果が期待されている。
本研究成果は，2019年2月8日（米国東部標準時間）に米国科学誌「Cancer Research」のオンライン版に掲載されました。
Fukuda K, Takeuchi S, Arai S, Katayama R, Nanjo S, Tanimoto A, Nishiyama A, Nakagawa T, Taniguchi H, Suzuki T, Yamada T, Nishihara H, Ninomiya H, Ishikawa Y, Baba S, Takeuchi K, Horiike A, Yanagitani N, Nishio M, Yano S.
Epithelial-to-mesenchymal transition is a mechanism of ALK inhibitor resistance in lung cancer independent of ALK mutation status.
Cancer Research
